O. Henry, 11 Eylül 1862 yılında Greensboro, Kuzey Carolina, ABD'de doğmuştur. Doğduğu zaman aldığı ikinci ismi Sidney'in yazım şeklini 1898 yılında Sydney olarak değiştirmiştir. Fizikçi olan babası Dr. Algernon Sidney Porter, annesi ise Mary Jane Virginia Swaim Porter'dir.

O. Henry, 1876 yılında halası Evelina Maria Porter'nın ilköğretim okulundan mezun olmuştur. Daha sonra Lindsey Street lisesine kaydını yaptırmıştır. Halası ona on beş yaşına kadar vasilik etmiştir.

1879 yılında amcasına ait bir eczanede çalışmaya başlamıştır. 1881 yılında eczacılık ruhsatı almıştır. 1882 yılının Mart ayında O. Henry, Dr. James K. Hall ile beraber Texas'a taşınmıştır.

O. Henry, 1902 yılında bir yayınevinin çağrısı üzerine New York'a yerleşmiştir. Orada bulunduğu süre içerisinde 381 adet kısa hikaye yazmıştır. 1907 yılında North Carolina'yı ziyaret ettiğinde karşılaştığı çocukluk arkadaşı Sarah Lindsey Coleman ile evlenmiştir.

Yalın dili yayımladığı çağı yansıtması, özentisiz kalemi ve doğal anlatımı nedenleriyle Amerikan edebiyatının en güçlü öykü yazarlarından biri olarak bilinen O. Henry'nin yapıtları, 1901 yılından sonra 10 cilt olarak yayımlanmıştır.